2020 诺贝尔医学奖：HCV 的发现

2020 年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家 Harvey J. Alter、Charles M. Rice 以及英国科学家 Michael Houghton，以表彰他们在发现丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 方面所做的贡献。其中，阿尔特最早确认一种未知病毒会导致「非甲型非乙型」的慢性肝炎。霍顿用新方法分离出这种病毒的基因组，随后病毒被命名为丙型肝炎病毒。赖斯则证明，丙型肝炎病毒自身即可导致慢性肝炎，而不需要其他病原体「助力」。

在三位科学家鉴定出丙型肝炎病毒之前，甲肝和乙肝病毒的发现是这一领域向前迈出的关键一步，但当时大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭开了其余慢性肝炎病例的病因，并使血液检测和研发新药成为可能，拯救了全球数百万人的生命。

Fig 1. 2020 年生理学或医学奖获得者

HCV 介绍

世界卫生组织 (WHO) 报告显示，在全球导致死亡的 10 大感染性疾病中，有两种是病毒性肝炎，一种是人们熟知的乙肝 (HBV)，另一种就是丙肝 (HCV)。慢性丙肝会对肝脏造成不同程度的损伤，未及时治疗会引起肝纤维化、肝硬化甚至肝癌等并发症。目前估计全球仍有 1.3～1.85 亿人感染 HCV，我国的 HCV 感染者大约有 1000 万人，因此抗丙肝新药研发长途漫漫但势在必行。

HCV 是一种 RNA 病毒，进入人体后，会选择性感染肝细胞，并进行增殖，其生命周期主要分为吸附与融合、翻译和 RNA 复制、组装、出芽和释放。抗 HCV 药物则从不同阶段阻断 HCV 在肝细胞中的生命周期，从而达到抗病毒疗效。

HCV 基因组编码 3 种结构蛋白 (core、E1和E2) 和 7 种非结构蛋白 (P7、NS2、3、4A、4B、5A和5B) ，这些蛋白在 HCV 的复制和传播过程中发挥了重要作用，因此都有可能成为抗病毒药物的潜在靶点。

Fig 2. HCV 基因组

HCV 上市药物一览

2011 年，两个 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂获批上市，它们分别为 Vertex 的 Telaprevir 和默沙东的 Boceprevir ，这开启了以 HCV 复制相关蛋白或酶为靶点的 DAA 药物时代。

2013 年，NS5B 聚合酶抑制剂 Sofosbuvir 获批上市，之后丙肝疾病的治愈率显著提高，且不良反应少，疗程较短。

2014 年，吉(利德)二代 Harvoni [索菲布韦和 NS5A 抑制剂雷迪帕韦 (Ledipasvir) 的复方组合] 获批上市，免干扰素全口服成为丙肝用药市场的一项标准。

2016 年，吉三代 Epclusa [索菲布韦和 NS5A 抑制剂维帕他韦 (Velpatasvir) 的复方组合] 获批上市，这是一款泛基因型的丙肝产品。

2017 年，吉四代 Vosevi [索非布韦、维帕他韦和 NS3/4A 抑制剂伏西瑞韦 (Voxilaprevir，CSN19284) 的复方组合] 获批上市，其既是吉利德 DAA 药物的收官之作，也是消灭 HCV 的杀器。

除上述药物之外，上市的 HCV 药物还有 NS3/4A 抑制剂西咪匹韦 (simeprevir)  、格来普韦 (Glecaprevir)  、格拉瑞韦 (Grazoprevir) 和帕利瑞韦 (Paritaprevir) ，NS5B 抑制剂达萨布韦 (Dasabuvir) ，NS5A 抑制剂达卡他韦 (Daclatasvir) 、奥比他韦 (Ombitasvir) 、哌仑他韦 (Pibrentasvir，CSN19731) 和艾尔巴韦 (Elbasvir) 。