NRP1增强新冠病毒感染能力

截止2020年10月29日，新冠病毒全球感染累计44,636,939人次，累计死亡1,176,839人，主要感染中心是美国(8,859,300)、印度(8,040,203)和巴西(5,469,755)。国内近期先后出现了青岛和喀什的无症状感染者，随着冬季来临，疫情防控压力将越来越大。检测、隔离、治疗、疫苗预防，这一系列防控措施离不开对病毒及其入侵机理的深入研究。

2月科学界确定了新冠病毒入侵人体细胞的关键：新冠S（Spike Glycoprotein, 刺突糖蛋白）与细胞表面的ACE2（Angiotensin-converting enzyme 2，血管紧张素转化酶 2）结合；2月确定了人体细胞中TMPRSS2（Transmembrane Protease Serine 2，跨膜丝氨酸蛋白酶）可切割ACE2和刺突蛋白的细胞表面蛋白酶，在病毒入侵过程中发挥了“助攻”作用；3月又发现第二条入侵途径：细胞表面的CD147（Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer，细胞外基质金属蛋白酶诱导因子）。

10月20日，两篇来自Science的文章同时揭示了新冠入侵新途径：细胞表面的Neuropilin-1（NRP1，神经纤毛蛋白）结合新冠病毒S1。

与其他冠状病毒引起普通感冒和轻度呼吸道症状不同，COVID-19的病原体具有高度传染性和传播性。以往的研究结果（ACE2+CD147+TMPRSS2--S蛋白）很难解释为什么新冠病毒容易感染呼吸系统以外的器官，如大脑和心脏？

这两篇文章揭示了新冠病毒可以识别人类细胞表面的NRP-1蛋白，从而促进病毒感染，而NRP-1在人体许多组织中高表达，包括呼吸道，血管和神经元，这即是新冠病毒能感染呼吸系统以外器官，以及有高度传染性的重要原因。

NRP1与S1相互作用，增强SARS-CoV-2感染

NRP1感染路径的发现：

不同于新冠病毒的近亲SARS病毒，新冠病毒的S蛋白上具有弗林蛋白酶切割位点，因此，人体内的弗林蛋白酶因此可将S蛋白切割成S1和S2两个亚单位。研究者在观察SARS-CoV-2 S1序列时，发现其中一段序列与人类蛋白质中与NRP1相互作用的蛋白质序列极其相近。这让研究者提出了一个简单的假设：新冠病毒S1是否可以通过与NRP1结合，进一步帮助病毒感染人类细胞？之后通过应用一系列结构和生化方法，研究者确定了新冠病毒S1与NRP1结合。

SARS-CoV-2 S1与NRP1 CendR结合的分子机制

NRP1的增强感染作用：

之后，研究者开始验证这种相互作用是否和新冠病毒感染相关。为了证明NRP1的参与，研究中使用不表达ACE2和NRP1的HEK-293T细胞，然后用两种质粒分别引入ACE2+TMPRSS2或者NRP1，并用新冠假病毒分别侵染这三种细胞。结果发现NRP1与S1蛋白结合显著增强了新冠病毒对于宿主细胞的感染力：在体外试验中，研究人员证明存在ACE2的情况下，NRP1可以促进病毒感染。如果该段氨基酸的序列被改变后，NRP1便失去了帮助增强新冠病毒感染的能力。

存在NRP1的情况下，感染病毒的细胞大大增加；阻断NRP1的情况下，感染病毒的细胞数量减少

NRP1介导的感染路径：

在模拟病毒到达上呼吸道的实验中，科学家们构建了一种与新冠病毒形状和大小相同的合成纳米粒子，并在其表面偶联上能与NRP1结合的蛋白质。将纳米粒注入麻醉小鼠的鼻子后，两个小时后，纳米颗粒已经到达脑部，它首先出现在嗅球，并经由此处到达大脑皮层。

这表明病毒也能通过鼻子侵入人体，并且可能以嗅觉神经元为目标。这些神经元的祖细胞能够重建连接鼻子和大脑的轴突，因此这两个器官之间存在一条直接通道，也就可能被病毒利用。这也解释了为什么新冠病毒容易感染大脑。

NRP 1介导包覆有SARS-2 S衍生CendR肽的纳米颗粒进入小鼠细胞、嗅觉上皮细胞和中枢神经系统

NRP1的潜在靶点价值：

之后，研究者通过用抗体特异性阻断NRP1，能够显著减少新冠病毒的感染。ACE2是病毒进入细胞的大门，那么NRP1可能是引导病毒进入细胞的另一个重要因素。ACE2在大多数细胞中表达水平很低，因此，病毒很难找到进入的大门，而其他因素如NRP1可能帮助病毒找到它入侵的大门。更重要的是，通过使用单克隆抗体或选择性药物，能够降低新冠病毒感染人类细胞的能力。这表明了NRP1在新冠靶点药物研究/治疗中的潜在价值。

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