【方案设计】从高分文章看代谢组学在医学中的应用
代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后新发展起来的一门学科，对生物体内所有代谢物（主要是分子量小于1000 Da的内源小分子代谢物）进行定量分析，分析代谢物与生物体变化的关系。目前，代谢组学在遗传性代谢缺陷、肿瘤、肝脏疾病、心血管疾病、精神疾病等疾病诊断的应用与研究已取得飞速发展。怎样将代谢组融入我们自己的研究中呢？今天我们通过几篇代谢组学文章的学习，来看看有没有什么可以借鉴的研究思路。
案例一：LC-MS非靶向代谢组学+动物模型验证
文章题目：
Vitreous metabolomics profiling of proliferative diabetic retinopathy
增殖性糖尿病视网膜病变中的玻璃体代谢组分析
杂志：Diabetologia；影响因子：7.518 ；发表时间：2020.10
分析流程图：
研究背景：
增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）是糖尿病性视网膜病变的最晚期，其特征在于新血管形成（NV），并伴有黄斑水肿，牵引性视网膜脱离和出血，会导致视力减退。PDR的当前治疗策略如激光光凝术和抗血管内皮生长因子（VEGF）注射并不总是能控制疾病的进展。因此，重要的是确定视网膜新血管形成（NV）的新途径，以开发替代性的预防性治疗方法来治疗PDR。
文章结果：
本文采用超高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了43例PDR患者和21例非糖尿病视网膜前膜对照（ERM）患者（年龄27～80岁）玻璃体样品中的代谢物，查找到158种差异代谢物，前50种变化最严重的代谢物进行了代谢物集富集分析，发现甘氨酸、丝氨酸、精氨酸和脯氨酸氨基酸代谢显著富集。研究人员将数据与已发表研究进行了比较，以验证分析的有效性，并得到了新的差异代谢物。随后，研究人员对氧诱导视网膜病变（OIR，有视网膜新血管形成）小鼠的视网膜进行了代谢分析，再次确定所得结果的有效性，发现肌酸在OIR小鼠视网膜中减少，较低的肌酸水平与小鼠视网膜血管增生有关。最后，研究人员通过外源性增加OIR小鼠的肌酸影响病理性视网膜NV的发展。结果表明，口服肌酸可降低OIR小鼠中的NV。
总之，本文对正常组和患者组玻璃体液的代谢组分析找到检测眼病可能的潜在新途径和靶标，通过与已知研究的比较及模型动物中代谢组学分析双向验证其分析结果，查找到新靶标物质——肌酸，最后通过模型动物口服肌酸后的生理性状验证其作用。
Tomita Y, Cagnone G, Fu Z, Cakir B, Kotoda Y, Asakage M, Wakabayashi Y, Hellström A, Joyal JS, Talukdar S, Smith LEH, Usui Y. Vitreous metabolomics profiling of proliferative diabetic retinopathy. Diabetologia. 2021 Jan;64(1):70-82. doi: 10.1007/s00125-020-05309-y.
案例二：GC-MS非靶向代谢组+LC-MS非靶向代谢组+脂质组+靶向代谢组验证
文章题目：
Multiplatform Metabolomics Reveals Novel Serum Metabolite Biomarkers in Diabetic Retinopathy Subjects
多平台代谢组分析揭示糖尿病性视网膜病变新的血清生物标志物
杂志：Advanced Science；影响因子：15.84 ；发表时间：2020.8
分析流程图：
*缩写：眼底完全正常(non-diabetic retinopathy,NDR)；轻度非增殖性糖尿病视网膜病变（mild nonproliferative DR, NPDR)；中度非增殖性糖尿病视网膜病变（Moderate nonproliferative diabetic retinopathy, MNPDR）；重度非增殖性糖尿病视网膜病变（Severe nonproliferative diabetic retinopathy，SNPDR）；增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)
研究背景：
糖尿病性视网膜病变（DR）作为糖尿病（DM）最主要的眼部微血管并发症，是DM病人致盲的主要原因之一。DR的筛查和早期诊断在预防和治疗该疾病中尤其重要。血红蛋白A1c（HbA1c）是DR病程中唯一经过验证的全身性生物标志物；然而，HbA1c仅解释了6.6％的视网膜病变风险。因此，仍然迫切需要鉴定用于DR筛选或检测的新型生物标志物。
文章结果：
本研究用共461例纳入发现集的血清样本，基于多平台代谢组学数据（GC-MS、LC-MS非靶向代谢组和脂质组，以涵盖尽可能多的代谢物），全面地揭示了糖尿病视网膜病变发生发展过程中异常的代谢特征和紊乱的代谢途径。通过多变量/单变量统计分析，研究人员发现并验证了一个新型组合标志物（12-HETE和2-piperidone）。随后通过444个体的验证集对12-HETE和2-piperidone进行靶向代谢组检测，进行验证。最后，体外验证确定2-piperidone促进hREC（人视网膜内皮细胞）增殖，血管生成和炎症，而这些指标与DR的发展密切相关。
总之，本文通过大样本量的代谢组学分析实现了糖尿病视网膜病变的快速、精准的体外诊断，为糖尿病视网膜病变血液检测提供了可靠、高效、便捷的新方法。
Xuan Q, Ouyang Y, Wang Y, Wu L, Li H, Luo Y, Zhao X, Feng D, Qin W, Hu C, Zhou L, Liu X, Zou H, Cai C, Wu J, Jia W, Xu G. Multiplatform Metabolomics Reveals Novel Serum Metabolite Biomarkers in Diabetic Retinopathy Subjects. Adv Sci (Weinh). 2020 Oct 1;7(22):2001714. doi: 10.1002/advs.202001714.
案例三：代谢组+转录组+金属组
文章题目：
Tobacco smoking induces metabolic reprogramming of renal cell carcinoma
吸烟诱导肾细胞癌的代谢重编程
杂志：the Journal of Clinical Investigation；影响因子：11.846 ；发表时间：2020.9
分析流程图：
研究背景：
透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是最常见的组织学定义的肾癌，它包括几种预后不同的遗传亚型，ccRCC的特征还在于显著的代谢重编程。吸烟是ccRCC的一个既定的危险因素，对肿瘤病理生物学有未知的影响。
文章结果：
本研究采用整合转录组学、代谢组学和金属组学的方法，在从不吸烟者(NS)和长期吸烟者(LTS)白人男性队列和TCGA数据库中309人ccRCC和配对正常肾组织（NKTs）进行了研究。转录组结果显示OxPhos基因的表达在吸烟ccRCC组中受到诱导，来自LTS的ccRCCs中呼吸链基因的显著诱导。NKT（36例）和ccRCCs（37例）之间有68种代谢物显著变化，ccRCCs中46种升高，22种降低。代谢途径富集分析使用了ccRCC中丰度增加的所有代谢物，揭示了Warburg效应。代谢物的相关性分析显示，吸烟（TS）可诱导代谢重编程，在NKT和ccRCCs中独特偶联的代谢物对，与吸烟状态无关，与肿瘤代谢重编程一致。
总之，这项工作通过转录组、代谢组、金属组，确定了与TS相关的ccRCC代谢亚型，可以用于开发针对代谢途径的精准医疗方法。
Reigle J, Secic D, Biesiada J, Wetzel C, Shamsaei B, Chu J, Zang Y, Zhang X, Talbot NJ, Bischoff ME, Zhang Y, Thakar CV, Gaitonde K, Sidana A, Bui H, Cunningham JT, Zhang Q, Schmidt LS, Linehan WM, Medvedovic M, Plas DR, Figueroa JAL, Meller J, Czyzyk-Krzeska MF. Tobacco smoking induces metabolic reprogramming of renal cell carcinoma. J Clin Invest. 2021 Jan 4;131(1):e140522. doi: 10.1172/JCI140522.
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