秃然发现｜聪明可以不“绝顶”！

现代社会，许多年轻人已经开始面临“脱发危机”，面对“秃如其来”这种事，小伙伴们或微笑面对人生，或陷入焦虑。 近两年，三大顶流期刊接连报道的“干细胞治疗脱发研究”是否有望拯救脱发人士？科研人，你怎么看？

 

据悉，全世界有 50％ 的男性和 25％ 的女性患有脱发。更扎心的是，购买假发头套的主力军竟然是 90 后。如此早的“聪明绝顶”令人心疼。

 

科研工作者 & 程序猿: 有被内涵到 

 

皮肤是一种复杂的多层器官，由表皮、真皮和皮下组织构成，且配有附属器官 (即毛囊和腺体等)，对于调节体温和体液滞留，防止外界压力以及介导触摸和疼痛感至关重要。我们的头发都是由毛囊中的干细胞分裂而来。我们的皮肤暴露在各种环境之下，每个人每天会流失几亿个细胞和几十到几百根头发。

 

图 1. 人类皮肤的结构^[2]

 

近年来，干细胞治疗脱发的潜力已逐渐显现，多篇相关的高分论文更是力证干细胞研究在治疗脱发问题上的可行性。

 

Nature

Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells：在体外利用人多能干细胞培育出含毛囊等附属结构的皮肤类器官，并将它们移植到免疫缺陷性小鼠的背部，结果显示 55% 的类器官成功长出了毛发。

图 2. 皮肤类器官培养的示意图^[3]

■ 体外研究

表皮和真皮来源于早期胚胎的不同细胞类型。在此研究中，研究人员首先使用 TGF-β 抑制剂SB431542 和骨形态发生蛋白 BMP4 来诱导表皮的形成。然后用 BMP 抑制剂 LDN-193189 和生长因子 FGF2 处理细胞，诱导形成颅神经嵴细胞，从而形成真皮。

类器官培育 70 多天后开始生出毛囊，最终产生了毛发。大多数毛发被黑色素细胞着色，黑色素细胞是从颅神经嵴发育而来。与毛囊相关的组织 (例如皮脂腺，神经及其受体，肌肉和脂肪) 也发育成功，在培养皿中形成非常完整的皮肤。但是，缺少了一种很重要的组分——免疫细胞，它们通常位于毛囊内和毛囊周围，在皮肤中具有多种作用。

 

■ 体内研究

 

图 3. 移植在小鼠背部的人皮肤类器官的生长情况^[3]

 

在裸鼠背部皮肤上开 1-2 mm 小切口，然后移植带有毛发的、人干细胞来源的 WA25 皮肤类器官 (这些类器官具有明显的表皮层和真皮层，而且含有毛囊、皮脂腺和紧密连接的神经回路)，观察到 55％ 的移植物上向外长出 2-5 mm 的毛发。表明该类器官能够成功和小鼠皮肤融合，形成含人类毛发的皮肤。

不过，该研究中生成的毛发很短，需要进一步优化培养条件以生成更多的毛发，并进行长期观察以确定异种移植毛囊的生长情况。

 

Science

Dermal sheath contraction powers stem cell niche relocation during hair cycle regression：毛囊真皮鞘收缩增强干细胞的重定位，在头发再生中起关键作用。

 

真皮鞘 (Dermal sheath) 是包围着毛囊的一种平滑肌。毛囊真皮鞘可以通过激活 CaM→MLCK→MYL/MYH/αSMA 途径中的电压门控 Ca²⁺ 通道而进行功能性收缩。在整个头发生长周期中，真皮鞘会收缩，从而使得现有的头发丝掉落。这是一个自然生理现象，但当它发生得太频繁时，就会开始出现秃头现象。为了阻止令人伤心的秃头，研究者尝试使用一些药物阻止真皮鞘过度收缩。

■ 体外研究

 

在 Ca²⁺ 指示剂 (比如 Fluo-3、Fluo-4、Fluo-8 等) 存在下。通过细胞外高 K⁺ 脉冲刺激引起毛囊真皮鞘细胞膜去极化，激活 CaM→MLCK→MYL/MYH/αSMA 途径中的电压门控 Ca²⁺ 通道，使毛囊真皮鞘细胞进行功能性收缩。

 

图 4. 新鲜分离的毛囊实时成像显示，在高 K⁺ 环境下，毛囊宽度显著减小^[4]

 

■ 体内研究

ML7 是一种肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 特异性抑制剂，对 MLCK 的局部抑制作用可在体内阻断毛囊消退。研究人员在小鼠的背部皮肤上局部施用 ML7 来阻断 MLCK 途径。确定了真皮鞘的平滑肌样收缩是毛囊消退功能所必需的。

 

图 5. ML7 对 MLCK 的局部抑制作用可在体内阻断毛囊消退^[4]

当然，在阻止真皮鞘过度收缩从而阻断头发生长周期进入破坏阶段成为现实之前，还有很长的路要走。

Cell

Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells：引起“鸡皮疙瘩”的细胞可以调节毛囊干细胞。

 

立毛肌 (Arrector pili muscle, AFM) 是一种平滑肌，对于连接交感神经与毛囊干细胞是必不可少的。交感神经对寒冷的反应是在短期内收缩立毛肌并引起“鸡皮疙瘩”，并在长期促进毛囊干细胞激活和新毛发生长。

图 6. 毛囊干细胞、立毛肌和交感神经之间的关系^[5]

 

■ 体内研究

本次研究发现交感神经张力升高会促进毛囊干细胞 (Hair follicle stem cell, HFSC) 的活化。而交感神经支配其他器官的功能受损会使毛囊干细胞更容易暂时停止发育 (进入休眠状态)，通过交感神经末梢分泌的神经递质去甲肾上腺素，与靶细胞上的肾上腺素能受体结合。去甲肾上腺素提高了交感神经张力，促进了毛囊干细胞的活性。而如果没有去甲肾上腺素，毛囊干细胞比较容易进入休眠状态。所以人为地给小鼠局部应用异丙肾上腺素 (Isoprenaline hydrochloride)，加速了小鼠的毛发生长。

 

图 7. 局部应用异丙肾上腺素的小鼠较早进入毛发生长期^[5]

看完有没有起鸡皮疙瘩？有没有觉得自己马上能拥有一头茂密的秀发？

 

总结：

看完 Nature、Science、Cell 三大神刊上顶流们的研究，是不是感觉瞬间充满了希望？研究驱动毛囊新生形态发生的分子途径及与干细胞的相关性具有十分重要的意义。但是，由于高度的细胞异质性和毛囊的异步发育，因此，我们还需要在与脱发斗争的道路上不断努力前进。

小编的愿望是：世界和平，没有秃发！Peace, Love and No Baldness.

BMP I 型受体抑制剂

DMH-1 有效的，具有选择性的 BMP 抑制剂，对 ALK1/ALK2/ALK3/ALK6 的 IC50 值分别为 27/107.9/<5/47.6 nM。

K02288 有效的 BMP I 型受体抑制剂，抑制 ALK1、ALK2、ALK6 的 IC50 分别为 1.8、1.1、6.4 nM。对 ALK3 和 ALK6 的抑制稍弱，IC50 在 5-34 nM之间。

TGF-β 抑制剂

A 83-01 sodium salt 有效的 TGF-β I 型受体 ALK5、ALK4 和 ALK7 的抑制剂，能够抑制 ALK5、ALK4 和 ALK7 诱导的转录，IC50 值分别为 12 nM、45 nM 和 7.5 nM。

RepSox 有效，选择性的 TGFβR-1/ALK5 抑制剂，抑制 ALK5 自磷酸化，IC50 为 4 nM。

SB-505124 选择性的 TGF-β I 型受体 (ALK4、ALK5、 ALK7) 抑制剂，对 ALK4、ALK5 的 IC50 值分别为 129 nM 和 47 nM，对 ALK1、2、3 或 6 无作用。

MLCK 抑制剂

MS-444 平滑肌肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 的抑制剂，IC50 值为 10 μM。

ML-9 可抑制肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 活性，Ki 值为 4 μM。

FGF2

FGF-basic, Human 人源 FGF2 蛋白；有着广泛的生物学功能，包括有丝分裂发生、细胞存活、转移形成等。

FGF-basic, Rat 大鼠来源 FGF2 蛋白；有着广泛的生物学功能，包括有丝分裂发生、细胞存活、转移形成等。

FGF-basic, Mouse 小鼠来源 FGF2 蛋白；有着广泛的生物学功能，包括有丝分裂发生、细胞存活、转移形成等。

FGF-basic, Bovine 牛来源 FGF2 蛋白；有着广泛的生物学功能，包括有丝分裂发生、细胞存活、转移形成等。

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参考文献 

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1. Wei Ge,  Wei Shen, Xin Wang, et al. Single-cell Transcriptome Profiling reveals Dermal and Epithelial cell fate decisions during Embryonic Hair Follicle Development. Theranostics. 2020 Jun 12;10(17):7581-7598.

2. Sheila MacNeil. Progress and opportunities for tissue-engineered skin. Nature. 2007 Feb 22;445(7130):874-80.

3. Jiyoon Lee, Karl R Koehler, et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature. 2020 Jun;582(7812):399-404.

4. Nicholas Heitman, Michael Rendl, et al.  Dermal sheath contraction powers stem cell niche relocation during hair cycle regression. Science. 2020 Jan 10;367(6474):161-166.

5. Yulia Shwartz, Sung-Jan Lin, Ya-Chieh Hsu, et al. Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells. Cell. 2020 Aug 6;182(3):578-593.e19.